De studie, gepubliceerd in Nature Communications, introduceert een platform genaamd cycloSEL. Met deze technologie kunnen onderzoekers tegelijkertijd meer dan 16 miljoen potentiële geneesmiddelmoleculen screenen, wat de vroege fasen van medicijnontwikkeling drastisch versnelt.
Waarom dit belangrijk is
Veel kankerbehandelingen werken door specifieke eiwitten te blokkeren die ziekteprocessen aansturen. Een groot deel van deze eiwitten bevindt zich echter binnenin cellen en heeft structuren die moeilijk te benaderen zijn met bestaande medicijnen. Deze eiwitten missen vaak duidelijke aangrijpingspunten (‘handles’) voor geneesmiddelen. Hierdoor is het ontwikkelen van therapieën tegen deze targets jarenlang een grote uitdaging geweest. CycloSEL biedt een nieuwe benadering door zich te richten op een speciale klasse moleculen: macrocyclische verbindingen. Deze moleculen zijn iets groter en meer gestructureerd dan traditionele geneesmiddelen, waardoor ze beter kunnen binden aan complexe eiwitoppervlakken, terwijl ze toch klein genoeg blijven om binnen cellen te functioneren.
Een slimmere manier om naar geneesmiddelen te zoeken
Traditionele methoden voor het identificeren van kandidaat-geneesmiddelen maken vaak gebruik van DNA-“barcodes” om moleculen tijdens screening te volgen. Deze labels kunnen echter de interactie tussen molecuul en target verstoren. CycloSEL kiest voor een andere aanpak. Het platform screent miljoenen moleculen zonder gebruik van barcodes en identificeert veelbelovende kandidaten met behulp van geavanceerde chemische analysetechnieken. Dit maakt het proces zowel nauwkeuriger als flexibeler, met name voor uitdagende targets.
“We kunnen nu in korte tijd miljoenen verbindingen screenen en direct de meest veelbelovende kandidaten identificeren,” zegt Sebastian J. Pomplun, die het onderzoek leidde. “Dit opent de deur naar geneesmiddelen voor targets die eerder buiten bereik leken.”
Sebastian J. Pomplun, Oncode Investigator
“We kunnen nu in korte tijd miljoenen verbindingen screenen en direct de meest veelbelovende kandidaten identificeren. Dit opent de deur naar geneesmiddelen voor targets die eerder buiten bereik leken.”
Veelbelovende resultaten bij leukemie
Om de technologie te testen, richtten de onderzoekers zich op het eiwit WDR5, dat een belangrijke rol speelt bij acute myeloïde leukemie (AML), een agressieve vorm van bloedkanker. Met cycloSEL identificeerden zij snel een molecuul dat de interactie van WDR5 met andere eiwitten essentieel voor de groei van kankercellen kan blokkeren. Na enkele kleine optimalisaties bleek het molecuul in staat om cellen binnen te dringen, stabiel te blijven en de groei van leukemiecellen in het laboratorium te remmen.
Deze snelle stap van ontdekking naar een functionele verbinding onderstreept een van de belangrijkste voordelen van het platform.
Nieuwe mogelijkheden ontsluiten
De potentie van cycloSEL reikt verder dan dit ene voorbeeld. In principe kan de technologie worden ingezet om een breed scala aan eiwitten te targeten die tot nu toe als ‘undruggable’ werden beschouwd, waaronder eiwitten betrokken bij genregulatie en RNA-biologie. Door deze nieuwe ruimte te ontsluiten, hopen onderzoekers het bereik van doelgerichte therapieën aanzienlijk te vergroten.
Alexander Turkin, Business Development Manager
“CycloSEL is an powerful example of how innovative science can unlock entirely new therapeutic opportunities. It brings us closer to targeting disease mechanisms that were previously out of reach.”
Vooruitblik
Het onderzoeksteam onderzoekt momenteel hoe de technologie verder ontwikkeld en vertaald kan worden naar toepassingen in de praktijk, waaronder de mogelijke oprichting van een biotechbedrijf.
Voor het Oncode Institute sluit cycloSEL nauw aan bij de missie om wetenschappelijke doorbraken te vertalen naar concrete impact voor patiënten. Het platform biedt een krachtige strategie om nieuwe startpunten voor therapieën te identificeren en kan de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen moeilijk behandelbare targets versnellen.
Het team werkt actief aan vervolgstappen om het platform op te schalen en de impact te maximaliseren, met een duidelijke focus op klinische toepassing en bredere valorisatie.
“CycloSEL is een krachtig voorbeeld van hoe innovatieve wetenschap geheel nieuwe therapeutische mogelijkheden kan ontsluiten,” zegt Alexander Turkin, Business Developer voor de onderzoeksgroep van Sebastian J. Pomplun. “Het brengt ons dichter bij het targeten van ziektemechanismen die eerder buiten bereik lagen.”
Met cycloSEL breiden onderzoekers niet alleen de gereedschapskist voor medicijnontwikkeling uit, maar herdefiniëren zij ook welke targets in de toekomst behandelbaar kunnen worden.